雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品定值方法的準(zhǔn)確性驗證：核心環(huán)節(jié)與實踐策略

文章來源：http://tjpandora.cn 發(fā)布時間：2025-05-30 瀏覽次數(shù)：52

在藥物質(zhì)量控制和方法學(xué)研究中，雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品（Impurity Reference Standards, IRS）的準(zhǔn)確定值是確保定量分析可靠性的關(guān)鍵前提。準(zhǔn)確性（Accuracy）驗證作為方法學(xué)確認(rèn)中的重要組成部分，直接影響標(biāo)準(zhǔn)品賦值的可信度和下游分析方法的有效性。本文圍繞雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的定值方法，探討其準(zhǔn)確性驗證的關(guān)鍵策略、實驗設(shè)計和質(zhì)量控制要點。

一、準(zhǔn)確性驗證的意義

雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品通常用于HPLC、GC、LC-MS等技術(shù)平臺進(jìn)行雜質(zhì)定量，其濃度值需具備高準(zhǔn)確度，以確保藥品中雜質(zhì)限度控制的科學(xué)性和可重復(fù)性。若賦值方法不準(zhǔn)確，易造成雜質(zhì)高估或低估，影響風(fēng)險評估和放行判斷，甚至引發(fā)合規(guī)風(fēng)險。因此，建立一套科學(xué)、可重復(fù)、可追溯的準(zhǔn)確性驗證體系是賦值方法可靠性的核心保障。

二、準(zhǔn)確性驗證的策略

1. 選擇參考物質(zhì)

驗證準(zhǔn)確性的首要前提是選擇具備溯源性的對照品，如中國藥典標(biāo)準(zhǔn)品、USP CRS、NIST SRM等。若無官方對照品可用，可采用已定值的自制高純度物質(zhì)進(jìn)行對比，前提是其純度及結(jié)構(gòu)經(jīng)過全面表征，包括NMR、MS、IR、UV、EA等。

2. 方法設(shè)計與樣品添加回收

常見準(zhǔn)確性驗證方法為加樣回收實驗（spike recovery test）。具體做法是：在已知基質(zhì)或空白溶劑中添加不同濃度水平的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品（一般選擇80%、100%、120%三個水平），計算其回收率。若回收率在98.0%～102.0%之間，通常認(rèn)為方法具有良好準(zhǔn)確性。

3. 多平臺交叉驗證

對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜或測定條件敏感的雜質(zhì)，建議采用多種定量方法交叉驗證準(zhǔn)確性。例如，主方法采用HPLC面積歸一法或外標(biāo)法，輔以qNMR、重量法、滴定法等手段進(jìn)行結(jié)果比對，驗證數(shù)據(jù)一致性。這種交叉驗證策略能有效減少系統(tǒng)偏差，提高賦值的魯棒性。

三、影響準(zhǔn)確性的常見因素

基質(zhì)效應(yīng)：若賦值過程未考慮母體基質(zhì)的干擾（如溶劑殘留、背景雜質(zhì)等），會影響結(jié)果偏差。

穩(wěn)定性問題：雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品若存在吸濕、光敏或氧化不穩(wěn)定性，在稱量或檢測中易發(fā)生降解，影響賦值準(zhǔn)確性。

儀器系統(tǒng)誤差：包括進(jìn)樣量不一致、檢測器響應(yīng)漂移、標(biāo)準(zhǔn)曲線線性不良等，都可能干擾準(zhǔn)確性評估。

四、質(zhì)量控制與驗證文件

所有準(zhǔn)確性驗證實驗應(yīng)形成完整的驗證方案與報告，包括實驗設(shè)計、原始數(shù)據(jù)、回收率計算、偏差分析及改進(jìn)措施，符合ICH Q2（R2）及相關(guān)法規(guī)要求。此外，應(yīng)明確規(guī)定驗證的復(fù)驗周期，確保方法在生命周期內(nèi)持續(xù)具備準(zhǔn)確性。

結(jié)語：

雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品定值的準(zhǔn)確性驗證不僅是實驗室賦值工作的技術(shù)保障，更是保障藥品安全性、有效性及監(jiān)管合規(guī)的基礎(chǔ)。通過合理設(shè)計實驗方案、使用權(quán)威參考物質(zhì)、采取多方法交叉比對，配合完善的質(zhì)量管理體系，可顯著提升標(biāo)準(zhǔn)品賦值的科學(xué)性與可信度，助力行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。