如何應(yīng)對(duì)藥品中的基因毒性雜質(zhì)？

文章來(lái)源：http://tjpandora.cn 發(fā)布時(shí)間：2025-07-03 瀏覽次數(shù)：14

引言
基因毒性雜質(zhì)（Genotoxic Impurities，GTIs）是指可能對(duì)DNA造成損傷，從而引發(fā)基因突變、染色體畸變或致癌效應(yīng)的雜質(zhì)。由于其潛在的高風(fēng)險(xiǎn)，即使在極低劑量下也可能對(duì)人體健康產(chǎn)生長(zhǎng)期影響，因此在藥品質(zhì)量控制與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中受到高度關(guān)注。本文將從識(shí)別、控制、檢測(cè)與法規(guī)監(jiān)管幾個(gè)方面，系統(tǒng)探討如何有效應(yīng)對(duì)藥品中的基因毒性雜質(zhì)。

一、基因毒性雜質(zhì)的來(lái)源與風(fēng)險(xiǎn)特性
基因毒性雜質(zhì)主要來(lái)源包括：

合成原料或中間體中的雜質(zhì)殘留，尤其是鹵代烷烴、芳香族胺、硝基化合物等；

反應(yīng)副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物；

儲(chǔ)存或包裝過(guò)程中與材料反應(yīng)形成的新雜質(zhì)。

由于其潛在的致癌性，GTIs被認(rèn)為是“無(wú)閾值”的毒性物質(zhì)，也就是說(shuō)，即使微量暴露，也有可能造成不可逆的遺傳損傷。因此，對(duì)其控制目標(biāo)通常遠(yuǎn)低于普通雜質(zhì)限度，一般在ppm甚至ppb級(jí)。

二、法規(guī)與指南要求
應(yīng)對(duì)GTIs，國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已陸續(xù)發(fā)布多項(xiàng)指導(dǎo)原則。主要包括：

ICH M7指南《Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals》
該指南明確了GTIs的評(píng)估與控制策略，包括：結(jié)構(gòu)警示分析（SAR）、QSAR預(yù)測(cè)、Ames試驗(yàn)驗(yàn)證、閾值計(jì)算（如TTC：Threshold of Toxicological Concern）等，并鼓勵(lì)采用“基于風(fēng)險(xiǎn)的控制策略”。

美國(guó)FDA、歐盟EMA和中國(guó)NMPA也均參照ICH M7原則，出臺(tái)與GTIs管理相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)文件，并納入藥品審評(píng)與監(jiān)管體系中。

三、應(yīng)對(duì)策略與控制措施

源頭控制：
通過(guò)工藝優(yōu)化規(guī)避或減少GTIs的生成。例如，避免使用潛在基因毒性的試劑與溶劑，或采用更溫和的反應(yīng)條件降低副反應(yīng)。

雜質(zhì)評(píng)估與鑒定：

使用結(jié)構(gòu)警示工具（如DEREK、CASE Ultra）評(píng)估潛在基因毒性；

若發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)可疑，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行Ames試驗(yàn)驗(yàn)證；

對(duì)已知的GTIs，則應(yīng)直接予以控制。

毒理閾值計(jì)算：
若存在暴露風(fēng)險(xiǎn)但缺乏明確毒理數(shù)據(jù)，可參考TTC概念。ICH M7中建議的TTC限值為1.5 μg/day，作為一般控制目標(biāo)。

檢測(cè)方法建立與驗(yàn)證：

由于GTIs含量極低，需開發(fā)高靈敏度分析方法（如LC-MS/MS、GC-MS等）；

方法需符合ICH Q2（R1）驗(yàn)證要求，并考慮選擇性、靈敏度、線性與定量限等指標(biāo)；

在實(shí)際生產(chǎn)中，亦可采用“跳批”檢測(cè)策略降低成本。

全生命周期管理：

在藥品研發(fā)、申報(bào)與商業(yè)化生產(chǎn)各階段，應(yīng)持續(xù)更新GTIs風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；

包括變更管理中新增中間體或試劑引入后對(duì)GTIs的再評(píng)估；

對(duì)供應(yīng)商變更和制劑穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的新GTIs風(fēng)險(xiǎn)也需跟蹤。

應(yīng)對(duì)藥品中的基因毒性雜質(zhì)：策略與監(jiān)管指南

引言

基因毒性雜質(zhì)（Genotoxic Impurities，GTIs）是指可能對(duì)DNA造成損傷，從而引發(fā)基因突變、染色體畸變或致癌效應(yīng)的雜質(zhì)。由于其潛在的高風(fēng)險(xiǎn)，即使在極低劑量下也可能對(duì)人體健康產(chǎn)生長(zhǎng)期影響，因此在藥品質(zhì)量控制與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中受到高度關(guān)注。本文將從識(shí)別、控制、檢測(cè)與法規(guī)監(jiān)管幾個(gè)方面，系統(tǒng)探討如何有效應(yīng)對(duì)藥品中的基因毒性雜質(zhì)。

一、基因毒性雜質(zhì)的來(lái)源與風(fēng)險(xiǎn)特性

基因毒性雜質(zhì)主要來(lái)源包括：

1. 合成原料或中間體中的雜質(zhì)殘留，尤其是鹵代烷烴、芳香族胺、硝基化合物等；

2. 反應(yīng)副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物；

3. 儲(chǔ)存或包裝過(guò)程中與材料反應(yīng)形成的新雜質(zhì)。

由于其潛在的致癌性，GTIs被認(rèn)為是“無(wú)閾值”的毒性物質(zhì)，也就是說(shuō)，即使微量暴露，也有可能造成不可逆的遺傳損傷。因此，對(duì)其控制目標(biāo)通常遠(yuǎn)低于普通雜質(zhì)限度，一般在ppm甚至ppb級(jí)。

二、法規(guī)與指南要求

應(yīng)對(duì)GTIs，國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已陸續(xù)發(fā)布多項(xiàng)指導(dǎo)原則。主要包括：

 ICH M7指南《Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals》

  該指南明確了GTIs的評(píng)估與控制策略，包括：結(jié)構(gòu)警示分析（SAR）、QSAR預(yù)測(cè)、Ames試驗(yàn)驗(yàn)證、閾值計(jì)算（如TTC：Threshold of Toxicological Concern）等，并鼓勵(lì)采用“基于風(fēng)險(xiǎn)的控制策略”。

 美國(guó)FDA、歐盟EMA和中國(guó)NMPA也均參照ICH M7原則，出臺(tái)與GTIs管理相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)文件，并納入藥品審評(píng)與監(jiān)管體系中。

三、應(yīng)對(duì)策略與控制措施

1. 源頭控制：

   通過(guò)工藝優(yōu)化規(guī)避或減少GTIs的生成。例如，避免使用潛在基因毒性的試劑與溶劑，或采用更溫和的反應(yīng)條件降低副反應(yīng)。

2. 雜質(zhì)評(píng)估與鑒定：

    使用結(jié)構(gòu)警示工具（如DEREK、CASE Ultra）評(píng)估潛在基因毒性；

    若發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)可疑，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行Ames試驗(yàn)驗(yàn)證；

    對(duì)已知的GTIs，則應(yīng)直接予以控制。

3. 毒理閾值計(jì)算：

   若存在暴露風(fēng)險(xiǎn)但缺乏明確毒理數(shù)據(jù)，可參考TTC概念。ICH M7中建議的TTC限值為1.5 μg/day，作為一般控制目標(biāo)。

4. 檢測(cè)方法建立與驗(yàn)證：

    由于GTIs含量極低，需開發(fā)高靈敏度分析方法（如LC-MS/MS、GC-MS等）；

    方法需符合ICH Q2（R1）驗(yàn)證要求，并考慮選擇性、靈敏度、線性與定量限等指標(biāo)；

    在實(shí)際生產(chǎn)中，亦可采用“跳批”檢測(cè)策略降低成本。

5. 全生命周期管理：

    在藥品研發(fā)、申報(bào)與商業(yè)化生產(chǎn)各階段，應(yīng)持續(xù)更新GTIs風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；

    包括變更管理中新增中間體或試劑引入后對(duì)GTIs的再評(píng)估；

    對(duì)供應(yīng)商變更和制劑穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的新GTIs風(fēng)險(xiǎn)也需跟蹤。

四、結(jié)語(yǔ)

基因毒性雜質(zhì)的控制不僅是藥品質(zhì)量安全的底線要求，也是企業(yè)合規(guī)經(jīng)營(yíng)的核心內(nèi)容。應(yīng)對(duì)GTIs需要藥品研發(fā)、生產(chǎn)、注冊(cè)與法規(guī)團(tuán)隊(duì)的密切協(xié)作，結(jié)合科學(xué)評(píng)估工具與高精度檢測(cè)手段，制定合適的控制策略。同時(shí)，企業(yè)也應(yīng)關(guān)注國(guó)際指南的動(dòng)態(tài)變化，不斷優(yōu)化雜質(zhì)評(píng)估體系，推動(dòng)產(chǎn)品安全性、合規(guī)性與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的提升。

如需進(jìn)一步了解GTIs的評(píng)估案例、檢測(cè)技術(shù)或中外法規(guī)比較，可繼續(xù)深入探討。

四、結(jié)語(yǔ)
基因毒性雜質(zhì)的控制不僅是藥品質(zhì)量安全的底線要求，也是企業(yè)合規(guī)經(jīng)營(yíng)的核心內(nèi)容。應(yīng)對(duì)GTIs需要藥品研發(fā)、生產(chǎn)、注冊(cè)與法規(guī)團(tuán)隊(duì)的密切協(xié)作，結(jié)合科學(xué)評(píng)估工具與高精度檢測(cè)手段，制定合適的控制策略。同時(shí)，企業(yè)也應(yīng)關(guān)注國(guó)際指南的動(dòng)態(tài)變化，不斷優(yōu)化雜質(zhì)評(píng)估體系，推動(dòng)產(chǎn)品安全性、合規(guī)性與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的提升。

如需進(jìn)一步了解GTIs的評(píng)估案例、檢測(cè)技術(shù)或中外法規(guī)比較，可繼續(xù)深入探討。