穩(wěn)定性與雜質(zhì)：從原料到成品，如何保障藥品穩(wěn)定性？

文章來源：http://tjpandora.cn 發(fā)布時(shí)間：2025-06-09 瀏覽次數(shù)：35

藥品穩(wěn)定性是確保其安全性、有效性和質(zhì)量一致性的關(guān)鍵因素。隨著藥品研發(fā)的日益精細(xì)化和監(jiān)管要求的不斷提高，如何從原料到成品全流程控制雜質(zhì)、保障穩(wěn)定性，已成為制藥企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力的重要體現(xiàn)。

一、穩(wěn)定性與雜質(zhì)：相輔相成

藥品的“穩(wěn)定性”指其在儲(chǔ)存和使用過程中維持理化性質(zhì)、純度和療效的能力。其核心目標(biāo)是保證在規(guī)定的有效期內(nèi)，藥品不發(fā)生降解、變質(zhì)或產(chǎn)生有害雜質(zhì)。

而“雜質(zhì)”包括原料雜質(zhì)、工藝殘留、中間體、副反應(yīng)產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等，它們不僅會(huì)影響藥品的穩(wěn)定性，還可能帶來安全隱患。例如，部分降解雜質(zhì)具有潛在毒性，可能引發(fā)致敏、致突變甚至致癌風(fēng)險(xiǎn)。

因此，穩(wěn)定性研究與雜質(zhì)研究往往是同步推進(jìn)的，兩者在質(zhì)量控制體系中形成“預(yù)防+驗(yàn)證”的閉環(huán)結(jié)構(gòu)。

二、從源頭管控：原料質(zhì)量是關(guān)鍵

藥品質(zhì)量的第一道防線在于原料。原料藥（API）中若含有雜質(zhì)、金屬離子、水分或殘留溶劑，可能在制劑過程中發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)，導(dǎo)致不良降解。

控制措施包括：

選擇穩(wěn)定性高的晶型或鹽型；

優(yōu)化合成路線，降低反應(yīng)雜質(zhì)生成；

使用合格的輔料和包材，避免與原料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；

建立完善的原料穩(wěn)定性檔案與供應(yīng)商審計(jì)機(jī)制。

三、工藝優(yōu)化：預(yù)防雜質(zhì)生成

生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)直接決定了藥品在制造與儲(chǔ)存過程中的“應(yīng)力負(fù)荷”。例如：高溫干燥、pH劇烈波動(dòng)、暴露于氧化環(huán)境等，都可能加速藥品降解。

因此應(yīng)：

優(yōu)化制劑處方與工藝參數(shù)；

控制水分、氧氣、光照等外部條件；

選擇合適的包材系統(tǒng)（如PTP鋁箔、抗光瓶）；

引入質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念，通過工藝參數(shù)與產(chǎn)品性能的系統(tǒng)建模，預(yù)判穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

四、穩(wěn)定性研究：建立科學(xué)預(yù)測(cè)機(jī)制

穩(wěn)定性研究不僅是申報(bào)資料的一部分，更是保障產(chǎn)品全生命周期質(zhì)量的依據(jù)。通過加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)、中間條件試驗(yàn)等手段，研究人員可以模擬藥品在運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用過程中的行為，評(píng)估其有效期與儲(chǔ)存條件。

同時(shí)，應(yīng)監(jiān)控關(guān)鍵降解雜質(zhì)的變化趨勢(shì)，采用高靈敏度分析方法（如UPLC-MS/MS）進(jìn)行定量，確保其始終在限度內(nèi)。

五、監(jiān)管趨勢(shì)：雜質(zhì)譜的透明化

近年來，ICH M7、ICH Q3A/B 等國(guó)際指南對(duì)基因毒性雜質(zhì)（GTIs）和未知雜質(zhì)提出了更為嚴(yán)格的控制要求。EMA、FDA、NMPA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)也日益強(qiáng)調(diào)藥品“全生命周期雜質(zhì)追蹤”概念。

這意味著：

所有潛在雜質(zhì)來源必須可追溯；

對(duì)未知雜質(zhì)應(yīng)建立結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)與毒理學(xué)評(píng)估機(jī)制；

一旦有新的降解產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，需及時(shí)更新穩(wěn)定性研究方案并補(bǔ)充申報(bào)資料。

結(jié)語：

藥品穩(wěn)定性不是單一技術(shù)點(diǎn)，而是研發(fā)、生產(chǎn)、分析、法規(guī)、質(zhì)量控制等多學(xué)科協(xié)同的結(jié)果。只有從源頭到終端全鏈條重視雜質(zhì)控制與穩(wěn)定性研究，才能真正實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量藥品的持續(xù)供應(yīng)，守護(hù)每一位患者的用藥安全。